溶出度是指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度。它是一種模擬藥物在體內崩解、溶解的體外簡易的試驗方法,由于其與藥物的生物利用度之間存在一定的相關性而受到人們的廣泛關注,現已成為固體制劑質量控制的一個重要指標。溶出度檢查與其他檢查項目相比存在一定的特殊性,一般檢查項目的檢驗方法和結果判斷都有較為明確的規定,而溶出度檢查中可改變因素較多,且結果的限度規定較為靈活。本文將《中G藥典》2000 年版[ 1 ]及其2002 年增補本[ 2 ] (以下簡稱藥典及其增補本) 中有關溶出度測定的一些因素選擇進行對比,以便在溶出度檢查中合理的選擇測定條件,更好地發揮溶出度在藥品質量控制中的作用。
1 藥典及其增補本中溶出度測定情況比較
1. 1 片劑情況比較
在藥典及其增補本中檢查溶出度的片劑品種有161 個(柳氮磺吡啶片為腸溶糖衣片,其溶出度檢查未計算在內) 。藥典[ 1 ]附錄收載的溶出度檢查方法有3 種,每種方法又有溶劑種類及其用量、轉速、取樣時間、限度規定等可供選擇的因素,此外,片劑根據性狀有普通片和包衣片之分,包衣片有可分為糖衣片和薄膜衣片。現將各因素涉及的品種情況進行比較,結果見表1 、表2 。
1. 2 膠囊情況比較
在藥典及其增補本中檢查溶出度的膠囊劑有41 個品種。具體情況見表3 。
1. 3 溶出度測定時溶劑的選擇
藥典及其增補本中溶出度測定所選擇的溶劑主要是稀鹽酸溶液或水,兩者分別約占溶出度測定總數的46. 3 %和
28. 6 % ,采用緩沖溶液作為溶出介質的約14. 8 %,在介質中加入表面活性劑的約占4. 9 % ,其他的就是根據藥物的性質選擇了適宜的溶出介質進行溶出度檢查。
1. 4 溶出度檢查中溶出液的測定方法有的應用了與含量測定相同的方法,而大多數品種采用的是不同的測定方法。溶出度測定中主要應用了對照品比較法(約占34. 1 %) ,吸收系數法(約占28. 7 %) ,另外應用較多的有高效液相色譜法(約5. 4 %) ,自身對照法(約5. 9 %) 。
2 討論
2. 1 溶出度檢查作為固體制劑質量控制的一個重要指標,尤其對于難溶性藥物以及劑量小、藥效強、副作用大的藥物顯得更為重要,所以在藥物質量標準的起草及制定時,就溶出度檢查的各個因素如方法、轉速、溶劑等一般都進行了優化選擇,**后選擇的多是每個藥物較適宜的檢驗條件。如卡馬西平在水中幾乎不溶,其溶出度檢查片劑和膠囊劑分別照溶出度測定法第二法和**法檢查,兩者選擇的條件都是稀鹽酸溶液1000 ml ,轉速為150 rpm/ min ,經60 min 取樣,限度為標示量的65 % ,其轉速之快、限度之低是溶出度檢查中少見的。根據單個藥物優化得到的測定條件也就保證了各個藥物**大可能地能達到要求,但有時簡單地采取增高轉速或延長時間的方法并不可取,應從工藝和輔料選擇上尋找原因,甚**可考慮應用新技術進行劑型改造。
2. 2 藥物片劑或膠囊劑經口服后須經過崩解、溶解過程才能被機體吸收利用,溶出度測定較崩解時限檢查向吸收過程前進了一步,但仍然需要經過崩解過程。片劑根據其性狀的不同崩解時限規定有所區別,通常情況下普通片、薄膜衣片和糖衣片分別要求在15 ,30 和60 min 內全部崩解。從表2中可以看出在溶出度檢查取樣時間的選擇上片劑性狀的差異沒有得到充分體現,普通片45 min 及其以上時間取樣的約占45 % ,在普通片和包衣片并存時,只有鹽酸四環素片規定僅糖衣片檢查溶出度和鹽酸肼屈嗪片規定普通片30 分鐘、糖衣片60 min 取樣外,其余的都沒有加以區分。藥典規定檢查溶出度的制劑不再進行崩解時限的檢查,在藥物的質量控制中兩者之間存在一定的聯系,雖然溶出度測定在一定程度上取決于藥物的溶解性能,但如何體現劑型的特點也應有所考慮。另外,鹽酸地爾硫芏卓片、格列齊特片和頭孢呋辛酯片及其膠囊采用了兩點取樣,規定了各自的限度要求,使溶出的速度和程度得到了充分體現,其方法值得借鑒。
2. 3 膠囊劑的溶出度檢查有16 個品種選擇了溶出度測定第二法,2 個品種選擇了第三法。在第二法中有如下描述“用于膠囊劑測定時,如膠囊上浮,可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃”,shou先沉降籃的制作材料和制作規格都有具體的要求,而對金屬線輕繞于膠囊外殼時如何控制難以取得一致;其次,在實驗中發現,膠囊劑不作固定時投入溶液中總是上浮的,溶出度檢查時是否加以固定處理的要求比較靈活,我們的做法是一般不作固定直接測定,當遇到測定結果不符合規定時再裝入沉降籃進行測定。
2. 4 藥典中溶出度檢查的202 個品種,有25 個應用了自身對照法,且全部是抗生素制劑,測定的結果是藥物的“相對“溶出量,而非藥物的”**“溶出量。溶出度檢查的是藥物溶出的速度和程度,是考察藥物制劑的處方、生產工藝等對藥物溶出的影響,同時采用自身對照法也在一定程度上消除了輔料對測定的干擾。溶出度測定中自身對照法的應用,仍存在一定的爭議[ 3 ] ,其焦點主要在于如何反映藥物的溶出量,以及當含量測定方法缺乏專屬性(如微生物檢定法) 時溶出度測定的專屬性可以提示藥物可能存在的質量問題,但作為一種檢驗方法尤其在對照品缺少時自身對照法有一定的應用價值。
綜上所述,溶出度檢查作為藥品質量控制組成部分,對藥物制劑輔料的選擇、制劑工藝的優化等起到了重要的指導作用,本文就其測定條件選擇的幾個方面進行討論,旨在更好地發揮溶出度檢查在質量控制中的作用,保證藥物的有效性。
參 考 文 獻
1 中G藥典[ S]. 2000 年版. 附錄75
2 中G藥典. 2000. 2002 增補本. 二部[ S]修訂附錄. 113
3 俞永進. 淺談溶出度自身對照法的優劣[J ]. 中G藥事. 2000. 14 (1) :46(2003203231 收稿)
