摘要  自行設計組裝了一套可以同時測定復方藥劑的全自動藥物溶出度測定儀。該儀器由光學檢測系統（由光源、流動型吸收池，小型光譜儀組成）、自動進樣系統、控制與數據處理系統和機械攪拌系統4部分組成。光學系統的檢測器是線陣電荷耦合器件（CCD），故可進行同時全光譜采集。數據處理部分采用了自行設計的基于徑向基函數的人工神經網絡進行濃度預測。用本裝置對市售復方藥劑魯南貝特進行的溶出度測量表明，測量的精密度高，準確度較高，分析速度快，樣品無需前處理。

　　關鍵詞  溶出度測定儀，魯南貝特，徑向基人工神經網絡

　　1  引言

　　藥物溶出度直接影響藥物在體內的吸收和利用，是評價藥物質量的一個重要的內在指標。在藥物生產檢驗、臨床療效考察及藥品穩定性檢驗、新藥研制、處方篩選、工藝改進等眾多場合都需要考察這一指標。長久以來，在藥物溶出度檢測*域所用的方法，主要靠手動從溶出儀中抽提藥液，過濾后，用紫外分光光度法[1,2]、HPLC[3]、流動注射分析[4]等方法進行檢測。目前商品化的溶出度儀，普遍采用的檢測方法是用掃描式紫外可見分光光度法，所用的溶出度測定方法自動化程度不高，手動操作較多，存在費時、費力、測量滯后、操作不方便等缺點，而且因為在測量過程中由于人工操作步驟較多，這對操作人員在專業知識、技能及熟練程度上都要求較高。客觀上，這種溶出度測定儀也不能同時測定多組分藥物的溶出度。隨著大量中藥復方藥劑的出現，對能快速同時測量多種藥物組分的溶出度的藥物溶出度儀提出了迫切的要求。本研究介紹了一種利用電荷耦合器件（CCD）作為檢測器的新型全自動的藥物溶出度測定儀。由于本儀器沒有可動部件，使得儀器的測量重現性較高，而且使用壽命長。采用了人工神經網絡的方法進行數據模擬，樣品無需前處理，可快速又比較準確地同時測得多種藥物的溶出情況，給復方藥劑的研制提供了一種更有力的手段。

 

　　２  實驗部分

　　2.1  儀器與試劑

 

　　自行設計組裝的雙缸溶出儀;微孔濾器（80μm），氘燈，雙路流通池（自行設計）;蠕動泵;光纖;HR2000小型光譜儀（美GOceanOptics公司）;UV240紫外可見分光光度計(日本島津公司)。撲熱息痛標準品、氯唑沙宗標準品（中G藥檢所）；魯南貝特（魯南制藥股份有限公司）;鹽酸(分析純)。

 

　　2.2  測量原理

 

　　大多數藥物結構中都含有苯環，在240 nm~280 nm光譜區域有吸收。基于藥物在紫外區（一般在210 nm~320 nm）有吸收，當蠕動泵把溶出杯中的藥液抽提到流通池中后，采集其在210 nm~400 nm處的光譜圖（可依不同藥物進行調整），因為采用的小型光譜儀（HR2000）所使用的檢測器為CCD，因此可以同時進行全譜采集。利用采集的譜圖數據通過徑向基函數人工神經網絡進行預測。利用已知樣品進行訓練后，即可對未知樣品濃度進行測定。

 

　　2.3  儀器結構

 

　　2.3.1  儀器內部整體結構  圖1是儀器的結構原理圖。儀器的工作流程：自動進樣系統把溶出杯中的藥液抽提到流通池中，光源發出的光和流通池中的藥液作用后經過光纖到達小型光譜儀，由 

 

　　圖1  儀器內部整體結構（略）

 

　　Fig.1  Block diagram of the analyzer

 

　　A.光學系統（optical system）; B.自動進樣系統（autosampling system）; C.控制與數據處理系統（control and data dealing system）。

 

　　計算機采集譜圖，然后再利用matlab語言編制的徑向基函數人工神經網絡進行數據處理。

 

　　2.3.2  儀器的光學系統  光源(氙燈)發出的光由凸透鏡匯聚,經吸收池后照射到狹縫上，透過狹縫的光經由凸透鏡匯聚后經光纖到達小型光譜儀，經分光后入射到線陣CCD檢測器上，CCD產生的光譜信號由計算機采集并處理。

 

　　2.3.3  儀器的自動進樣系統  圖2是儀器的自動進樣系統示意圖。自動進樣系統由蠕動泵、微孔濾膜（80 μm）、雙通道流通池、溶出杯、步進電機及泵管組成。蠕動泵是整個進樣系統的動力源。在蠕動泵的作用下溶出杯中的藥液由泵管經過微孔濾膜到達流通池，**后藥液流回溶出杯。在經過微孔濾膜時藥液中粒徑大于80 μm的未溶解藥物粒子均可被濾掉， 這就消除了因為大粒子引起的光散射影響。蠕動泵轉速為30~120 r/min可調，進樣速率為3~90 mL/min可調。流通池是由聚四氟乙烯和石英片構成的（如圖3），其光程為2 mm，這樣小的光程可以防止因物質吸收太強使得CCD檢測器無法測量的情況出現。雙路流通池可以在步進電機（M）的帶動下自動轉換，交替進行檢測。
  
　　圖2  儀器自動進樣系統示意圖（略）

 

　　Fig.2  Scheme of autosampling system

 

　　a.溶出杯（dissolution vessel）; b.微孔濾膜（micropore membrane）; c.雙路流通池（twochannel flow cell）; d.蠕動泵（peristaltic pump）。 

 

　　圖3  流通池示意圖（略）

 

　　Fig.3  Scheme of flow cell

 

　　2.3.4  數據處理系統  數據處理系統采用matlab編制的徑向基函數人工神經網絡系統進行數據處理。利用已知樣品對人工神經網絡進行訓練，訓練時的輸入矩陣為已知配比、已知濃度的樣品的光譜矩陣，訓練的目標矩陣為已知濃度。利用訓練好的人工神經網絡進行未知樣品的預測，其輸入矩陣為未知藥液的光譜矩陣，輸出矩陣為預測濃度矩陣。
    
　　3 實際樣品分析

 

　　3.1  紫外吸收光譜

 

　　魯南貝特(又名復方氯唑沙宗)，是一種肌肉松弛及鎮痛藥。其有效成分為氯唑沙宗和對乙酰氨基酚，含量分別為125 mg和150 mg。分別配置濃度為5 mg/L和6 mg/L的氯唑沙宗和對乙酰氨基酚溶液，在220~340 nm處測定其紫外吸收光譜(圖4)。 

 

　　圖4  氯唑沙宗和對乙酰氨基酚的吸收光譜（略）

 

　　Fig.4  Spectra of chlorzoxazone and paracetamol

 

　　3.2  神經網絡的訓練

 

　　按表1中氯唑沙宗和對乙酰氨基酚的配比,加入處方量輔料，利用本裝置的光學檢測系統進行光譜測量，采集7組數據作為輸入矩陣，其相應的氯唑沙宗和對乙酰氨基酚濃度作為目標矩陣對人工神經網絡進行訓練。

 

　　表1  合成藥物濃度（略）

 

　　Table 1  Concentration of synthetic mixture

 

　　3.3  實際藥品的測量

 

　　取批號為040823的魯南貝特2片,采用G標轉籃法測定其溶出度。溶劑為01 mol/L HCl溶液，轉速為100 r/min，溫度為37℃。分別于5、10、20、30、60 min時取樣5 mL，過濾，取濾液1 mL，置于50 mL容量瓶中，以01 mol/L NaOH溶液稀釋到刻度，用島津UV240紫外可見分光光度計測量其吸收度，計算溶出度并以此作為對比。再用本儀器進行測量。兩者結果的對比如表2和表3所示。從表2和表3可以看到：本儀器具有較好的精密度。

 

　　表2  氯唑沙宗的溶出度測定值（略）

 

　　Tablet 2  Determination results of chlorzoxazone

 

　　表3  對乙酰氨基酚的溶出度測定值（略）

 

　　Table 3  Determination results of paracetamol

 

　　References

 

　　1  Cioffi F J, Abodou H M, Warren A T. J. Pharm. Sci., 1976, 65: 1234

 

　　2  Paul J G, Jung H C, Brian B, Brian B, Dwight S W. Anal. Chim. Acta, 1997, 345: 155~159

 

　　3  Giunchedi P, Scalia S, Maggi L, Conte U. Inter. J. Pharm., 1996, 130(1): 41~47

 

　　4  Legnerov  Z, Huclov  J, Thun R, Solich P. J. Pharm. & Biomed. Analysis, 2004, 34(1): 115~121

 

　　（吉林大學化學學院微分析儀器研究所，吉林省光譜分析儀器工程技術研究中心，長春 130023）