片劑溶出度相關(guān)知識(shí)匯總

溶出度（Dissolution rate）也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。測(cè)定固體制劑溶出度的過程稱為溶出度試驗(yàn)（Dissolution test），它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。藥物溶出度檢查是評(píng)價(jià)制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異；在產(chǎn)品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所變更和生產(chǎn)工藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性；也是評(píng)價(jià)制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度 的一種有效標(biāo)準(zhǔn)，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質(zhì)量控制必檢項(xiàng)目之一。 

一般認(rèn)為，難溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須設(shè)定溶出度檢查項(xiàng)。另外固體制劑的處方篩選及生產(chǎn)工藝流程制訂過程中，也需對(duì)所開發(fā)劑型的溶出度做全面考察。一個(gè)可行的溶出度試驗(yàn)法應(yīng)是在不同時(shí)間、地點(diǎn)對(duì)同一制劑的溶出度測(cè)定或不同的操作者之間的測(cè)定都必須達(dá)到試驗(yàn)結(jié)果具有良好的重現(xiàn)性。為了達(dá)到以上目的，必須對(duì)溶出度測(cè)定試驗(yàn)進(jìn)行 全面充分的研究。 生物藥劑學(xué)（BCS）分類（美GFDA ）： 

第1類：高溶解度一高滲透性 第2類：低溶解度一高滲透性 第3類：高溶解度一低滲透性 第4類：低溶解度一低滲透性 

高溶解度：?jiǎn)蝹€(gè)制劑能在250mL，pH值1.0～8.0介質(zhì)中溶解——相當(dāng)于中G藥典的“微溶” 

高滲透性：**生物利用度≥90% 

上述分類可以作為設(shè)定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也可用于預(yù)測(cè)能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性的依據(jù)。BSC提示，對(duì)于高溶解度、高滲透性（1類）藥物及某些情況下的高溶解度、低滲透性（3類）藥物，其溶出度在0.1NHCL中15min時(shí)為85%即可保證藥物的生物利用度不受溶出的限制，即制劑的行為與溶液相似。 

    溶出度研究試驗(yàn)主要包括以下內(nèi)容：（1）溶出介質(zhì)的選擇，（2） 溶出介質(zhì)體積的選擇，（3）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇，（4）轉(zhuǎn)速的選擇，（5）溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證，（6） 溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)），（7）重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）等。 

    近來在新藥審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，部分研究單位在進(jìn)行溶出度研究時(shí)存在一些問題，主要表現(xiàn)在溶出度研究資料過于簡(jiǎn)單或溶出度研究?jī)?nèi)容不夠全面。現(xiàn)予以具體分析，希望能對(duì)溶出度研究有一定的幫助。 

1、溶出介質(zhì)的選擇：  

介質(zhì)種類:  

水——**常用，良好脫氣水的pH值為5.0～7.0, 適用于溶解度對(duì)pH值不敏感的藥物 

鹽酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì), 適用于酸中穩(wěn)定的藥物,濃度一般為0.1～0.01mol/L，pH值一般為1.0～2.2 

磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性**弱堿性胃液或腸液的介質(zhì), 濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.5～7.6 

醋酸鹽緩沖液——模擬中等酸性胃液的介質(zhì), 濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為3.4～6.0, 醋酸易揮發(fā)，導(dǎo)致pH值變化，溶出速率變化、測(cè)定時(shí)間長(zhǎng)的藥物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介質(zhì) 普通制劑  

(1)酸性藥物制劑 pH值分別為1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；  (2)中性或堿性藥物/包衣制劑 pH值分別為1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；  (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；  (4)腸溶制劑 pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；  調(diào)釋制劑  

pH值分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水 

查詢藥物的PKa值，PKa＜3.0,為酸性物質(zhì)；PKa≥3.0為堿性/中性藥物 介質(zhì)的pH值: 

原則：根據(jù)體內(nèi)吸收部位的pH值環(huán)境藥物溶解度對(duì)pH值的敏感性(pH-溶解度曲線測(cè)定：取過量的原料藥，置具塞試管中，分別加PH1.0-8.0的溶出介質(zhì)適量，使之成飽和溶液，過濾，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測(cè)定準(zhǔn)確溶度，計(jì)算溶解度并繪制pH-溶解度曲線；觀察曲線與PH的變化情況) 

藥物的穩(wěn)定性來選擇介質(zhì)的pH值（確保主成分在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性） 2. 溶出體積的選擇 

籃法和槳法的溶出體積應(yīng)在500～1000ml，目前多采用大杯法900-1000ml。除有充足理由。不建議采用該范圍以外的體積。該體積范圍的設(shè)定是為滿足藥物的漏槽條件 —— 溶出介質(zhì)體積應(yīng)大于藥物全部溶解所需體積的三倍，以保證藥物溶出不受其溶解性影響而設(shè)。而對(duì)于小杯法是相對(duì)小規(guī)格固體制劑，當(dāng)采用紫外法檢測(cè)無法滿足測(cè)定要求時(shí)，從第二法衍生改良而得，截**目前僅我G收載。但該法對(duì)于某些活性成分，由于無法滿足溶出度試驗(yàn)漏槽條件的要求，故建議在新產(chǎn)品溶出度研究與擬定上盡量勿采用該法，解決的辦法： 

①加大進(jìn)樣量濃度**100~200μl。 

②調(diào)整流動(dòng)相使主成分保留時(shí)間縮短，色譜峰成“尖峰”狀，積分將更加準(zhǔn)確、精密度自然提高。 

③不選**大吸收波長(zhǎng)，選擇末端強(qiáng)吸收處波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)，以加大響應(yīng)值。 3.溶出方法裝置和轉(zhuǎn)速的選擇 

籃法和槳法是目前通用性**強(qiáng)、耐用性**高、儀器**為普及的法定溶出方法，因此，建議**該兩法，槳法—**，只要藥物不上浮就應(yīng)選槳法，推薦50轉(zhuǎn)/分，一般選用50~75rpm，不推薦采用100轉(zhuǎn)甚**更高的轉(zhuǎn)速，因?yàn)檫@將嚴(yán)重降低對(duì)于不同來源同一制劑的區(qū)分力，且大大降低體內(nèi)外相關(guān)性，除非在已驗(yàn)證該制劑體內(nèi)具有良好生物利用度的前提下，并應(yīng)提供充足的理由與驗(yàn)證資料；轉(zhuǎn)籃法推薦100轉(zhuǎn)/分，一般選用50~100rpm；槳法通常將轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)強(qiáng)度看作與槳板法/50轉(zhuǎn)相當(dāng)、且將該強(qiáng)度看作與中老年人體的胃腸道蠕動(dòng)強(qiáng)度等同；當(dāng)采用槳法/75rpm試驗(yàn)條件難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)質(zhì)量時(shí)，可改為籃法/120rpm。但是在某溶出介質(zhì)中，當(dāng)結(jié)束時(shí)間點(diǎn)溶出量仍達(dá)不到90%，緩/控85%時(shí)，可放寬溶出參數(shù)，如現(xiàn)增加轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分，未果的話可以加入表面活性劑。 4. 測(cè)定時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定 測(cè)定時(shí)間點(diǎn)： 

普通和腸溶制劑可分別為5、10、15、20、30、45、60、90120min，此后每隔1小時(shí)測(cè)定 

緩/控制劑：15、30、45、60、90分鐘和2、3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí) 結(jié)束時(shí)間點(diǎn)： 

在酸性介質(zhì)（ph1.0-3.0）中**長(zhǎng)為2h，其他PH介質(zhì)中，普通和腸溶為6h，緩/控為24h，擔(dān)當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)達(dá)90%（緩/控85%），且差值小于5%時(shí)，可提前結(jié)束。 5. 取樣時(shí)間點(diǎn)和限度的擬定 

高溶解度且快速溶解產(chǎn)品：?jiǎn)蝹€(gè)時(shí)間點(diǎn)，大多數(shù)情況。對(duì)于普通制劑，建議以**次出現(xiàn)溶出量均在85%（或90%）以上的兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)，取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度。取樣時(shí)間一般為5的倍數(shù)，3以上可向上約靠。 

低溶解度且溶出緩慢的制劑或?qū)θ艹龆扔刑厥庖蟮闹苿簝蓚€(gè)時(shí)間點(diǎn) 緩釋制劑：藥物作用8小時(shí)的一般**少設(shè)3個(gè)時(shí)間點(diǎn) 

作用12～16小時(shí)的**少設(shè)4個(gè)時(shí)間點(diǎn) 作用24小時(shí)或以上的**少設(shè)5個(gè)時(shí)間點(diǎn) 

6. 含量測(cè)定方法的選擇與驗(yàn)證 

 原則：專屬好、重復(fù)性好、方便快捷、易于自動(dòng)化 

盡可能與含量測(cè)定方法相同 

 紫外分光光度法——** 

無紫外吸收的，可衍生化后比色 

溶出度測(cè)定普遍采用方便快捷的UV法，但一定要注意輔料的干擾。特別是在短波長(zhǎng)處，更應(yīng)注意輔料的末端吸收等干擾因素的存在。一般認(rèn)為輔料的干擾應(yīng)在2%以內(nèi)，否則UV法不適用。 

采用UV法測(cè)定前，一定要進(jìn)行紫外掃描，以考察輔料是否存在干擾。方法為：分別取對(duì)照品溶液和供試品溶液（濃度**好與對(duì)照品溶液一致或略低），進(jìn)行紫外掃描。著重觀察供試品溶液圖譜情況：是否存在基線被抬升的現(xiàn)象，以及與對(duì)照品溶液圖譜重合的情況。如輔料無干擾，則供試品溶液圖譜應(yīng)與對(duì)照品溶液圖譜基本重合或整體略低于對(duì)照品圖譜；如輔料有干擾，就會(huì)出現(xiàn)基線或末端