摘要：通過對輔料的選擇,工藝的影響,測定條件等方面來分析討論影響片劑溶出度的因素,提出合適的條件,切實提高片劑的溶出度,從而控制片劑的質量,以利提高片劑的生物利用度。 關鍵詞：片劑；溶出度；影響因素
前言：近二十年來,隨著生物藥劑學的興起和發展,人們發現同一藥物的不同片劑,雖然主藥含量以及崩解度等指標均符合藥典規定,但其療效卻有很大的差異。這其中就涉及到藥片中藥物的溶出(釋放)性能,也即溶出度差異的問題。固體口服制劑的生物利用度與藥物的溶出度密切相關。
片劑生產中如何解決溶出度問題是質量保證的重要環節。《中G藥典》關于溶出度測定從85 年版開始, 為7個品種, 90 年版為44 個(4 個膠囊) , 95 年版127個,**2000年版藥典采用溶出度進行制劑質量控制的品種為183個,上升幅度之快,也進一步說明了對片劑進行溶出度測定對穩定制劑內在質量,提高生物利用度的積極意義。下文就影響片劑溶出度的因素進行探討。 1 處方——輔料的選擇
輔料應為“惰性物質”,性質穩定,不與主藥發生反應,不影響主藥含量測定,對藥物的溶出和吸收無不良影響。實際上,輔料的理化性質是影響片劑質量的重要因素,對片劑的性質甚**藥效可產生很大的影響,因此應十分重視輔料的選擇。 1.2選用優良的填充劑
要求填充劑具有良好的流動性和可壓性,并具一定的粘結性,遇體液能迅速崩解。預膠化淀粉為淀粉經水解,保持了淀粉的形狀,改善了其可壓性、流動性,不改變其崩解性,制成的片劑硬度、崩解性都較好,釋藥速度快,有利于提高生物利用度。微晶纖維素具有高度可變性,對主藥有較大的容納性,同時有強烈的吸水膨脹作用,能使水分快速進入片劑內部、使片劑內部和外部都迅速崩解,是較為優良的稀釋劑、干燥黏合劑和崩解劑[1] 。低取代羥丙基纖維素有較強的親水性、膨脹性,吸濕性,同時具有較大的表面積和孔隙率,可壓性強,易成形,壓制片外觀整潔美觀,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是優良的崩解劑和黏合劑。乳糖可壓性、流動性都很好,制得的片劑光潔美觀,釋藥速度快,對藥物含量測定影響很小,對溶出度有好處。G外90%以上片劑都采用乳糖作填充劑。硫酸鈣可壓性、光潔性好, 與其他輔料間結合緊密,尤其是處方中有中藥提取物時,采用硫酸鈣作填充劑時,不僅使顆粒成型性改觀,也利于中藥片的崩解[2] 。
處方中應避免使用糊精,糊精在水中的水解不均勻,不穩定,影響溶出,對某些藥物有吸附作用,尤其對于某些小劑量藥物,糊精的吸附作用會嚴重干擾主藥的含量測定[3] 。從溶出度角度,處方中凡用糊精,工藝用搖擺式顆粒機的,其溶出度不同程度受到影響。 1.2 采用親水性粘合劑
采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合劑制成的顆粒,表面具親水性,壓片后水分易濕潤而滲入片劑內部,崩解快,有利于藥物的溶出。李寶紅等利用PVP制成槲皮素固體分散體,使槲皮素在水中的溶解度增加7 - 110倍[ 4 ] 。而羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為粘合劑可降低藥物的接觸角,使藥物易于潤濕,故能有效地改變片劑的二次崩解,從而顯著提高溶出度[ 5 ] 。
一些采用淀粉漿作粘合劑進行濕法制粒的,則溶出度明顯不理想。G內生產的復方磺胺甲噁唑片(Co. SMZ)原用淀粉漿制粒,改用HPMC后,溶出速率從20分的40% - 50%上升**80% ,而G外某些廠家的同類產品也僅為67%左右[ 6 ] 。 1. 3 運用適宜的助流劑
微粉硅膠,即無定形SiO2 ,早期作為吸附劑,吸水、吸油性能好[ 7 ] 。是帶負電荷的觸變膠,很輕,每1 g其表面積為300 - 350m2 ,體積大。對帶正電荷的藥物,在藥物表面形成負電膜,流動性佳,是親水性很強的難溶性物質,通過毛細管作用來輔助崩解。 1. 4 添加表面活性劑
采用表面活性劑能增加片劑的潤濕性,使水分借毛細管作用迅速滲透到片芯起崩解作用,大大提高片劑的溶出性能,常用的有吐溫—80,十二烷基硫酸鈉等。難溶性藥物一般疏水性強,而表面活性劑分子中有親水基團和親油基團,可在固體藥物表面吸附,改善藥物的疏水性質,使片子達到理想的崩解效果,提高片子的溶出度。但十二烷基硫酸鈉具有強堿性,易造成上皮細胞充血、甚**脫落,使用時應考慮其用量。 1. 5 選用優質崩解劑
崩解的作用機理有認為是膨脹作用,有認為是毛細管作用,也有認為是濕潤熱作用,取得共識的是膨脹和毛細管作用相結合。不論是水溶性還是難溶性藥物,其體外溶出與片劑的崩解性能有直接關系,崩解快,有助于制劑中藥物的溶出。羧甲淀粉鈉(CMS2Na)具有快速吸水膨脹的特點,膨脹率為200% - 300% , 具有良好的崩解性和可壓性,能大大加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度[ 8 ] 。由于CMS2Na內加時不能產生很好的崩解性,而其在空氣中又易吸潮,會降低其膨脹率,因而使用前于80℃烘干。
交聯聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)流動性好,不溶于水,但引濕性極強。堆密度小,比表面積較大,在片中分散均勻,加上強烈的毛細管作用,水能迅速進入片劑中,促使網絡結構膨脹而產生崩解,崩解效果好。郭濤等在麝香保心分散片的制備中,采用PVPP為崩解劑(2 /3內加, 1 /3外加) ,既保證了分散片的崩解,也有利于崩解后顆粒的進一步分散[ 9 ] 。交聯羧甲基纖維素鈉(CCMC—Na)為水溶性纖維素的醚,引濕性較大,由于交聯鍵的存在,不溶解于水,能吸收數倍量的水膨脹而不溶化,具較好的崩解作用和可壓性。孫學惠等在制備單硝酸異山梨酯定時脈沖釋放片時發現,以CCMC—Na為崩解劑的速崩后顆粒較細[ 10 ] 。
崩解劑的用量,理論上用量越多,膨脹性越好,但崩解時間不是**短,因為當崩解劑含量超過8%時,片劑內部毛細管變粗,水分的快速滲透反而隔離了周圍細孔結構區,使其中的空氣不能及時逸出,阻止水分進入細孔區。 2 工藝的影響
范金紅等對6種尼莫地平片劑的溶出度比較研究中證明了工藝對片劑溶出度的影響,一般工藝制成的普通片劑普遍存在溶出性能差、生物利用度低的問題,直接影響臨床療效,而采用特殊工藝制成的尼莫地平分散片溶出速率卻大大提高[ 11 ] 。 2. 1 粉碎、過篩
原輔料進行微粉化處理,使其達到一定的粒度, 混合后主藥含量更為均勻,制得的片劑更為細膩均勻。片劑中有效成分的溶出速率也大為加快,同等重量的藥物,粒度越小,表面積越大,溶解越快,細粉比粗粉的**生物利用度能提高20% 。 2. 2 制粒、整粒
藥物的顆粒度對于藥物的質量有著直接的影響,顆粒度對藥物的溶出性能起決定作用。顆粒的粒度、均勻度、流動性影響了片劑的硬度、重量差異和含量均勻度[12 ] 。顆粒的粒度愈小,壓出片的硬度愈大,而均勻度、流動性好的顆粒,才能保證重量差異小,藥物含量分布均勻,顆粒的第二次崩解好,從而改善藥物的溶出性能。采用一步制粒法、濕法混
合制粒則可將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成,制得的顆粒大小均勻、外觀園整,流動性好,干燥后可得近似球形的細小顆粒,這種顆粒制得的片劑往往片面光潔細膩,藥物溶出比較均勻,而采用搖擺式制粒機的工藝由于滾軸往復搓、拌軟材,擠壓出顆粒,尤其是兩側的長條,制成的顆粒硬度較大,崩解度、釋放度、二次崩解均成問題。 2. 3 壓片
制得的顆粒壓片時應著重于壓力、片重、硬度等的調節,壓力的大小可改變骨架片的密度,使片劑的比表面積、孔隙率和孔道率發生變化,從而影響藥物的釋放。一般情況下,壓力越大,片劑比表面積、孔隙率及孔徑減小,水分子進入片劑內部的速度變慢, 崩解時間延長。但比表面積并不總是隨著壓力的增大而減小。一些藥物片劑存在一個表面積**大時的壓力(臨界壓力) ,在此壓力之前加壓,主要趨勢是顆粒或結晶的破碎,所以壓力越大,片劑比表面積越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在壓片時應著重于壓力調整在適宜的度上,以尋求**快的崩解[ 13 ] 。3.實驗條件的選擇
選擇合適的溶出條件 ,可以客觀地反映制劑的溶出情況 ,從而恰當地評價制劑質量。由于測試樣品在不同溶劑中溶解度有所不同 ,應對規定的溶出介質進行篩選。藥物在溶出介質中有一定的溶解度 ,同時對樣品的測試無干擾現象 ,取樣后 ,可補加等量同溫溶出介質。在對兩制劑或兩種以上制劑與對照藥品的溶出度評價中 ,取樣的時間選擇很重要 ,在溶出度測定中隨著溶出時間的增長 ,溶出差異逐漸減小 ,如取樣的時間間隔較長 ,有時會出現難以區分溶出差異的情況 ,因此應選擇適當的取樣間隔 ,才能較全面的比較溶出情況[ 14 ]。不同轉速情況下 ,溶出結果會有所不同 ,應選擇合適的轉速 ,在該轉速條件下 ,溶出度結果無影響[ 15 ]。 3.1儀器因素
溶出度測定法是將某種固體制劑的一定量分別置于
溶出儀的轉籃 (或溶出杯 )中 ,在 (37 . 0 ± 0 . 5) ℃恒溫下 ,在規定的轉速和溶出介質中依法操作 ,在規定時間內取樣并測定其溶出量[ 1 ]。溶出度檢查作為評價藥品質量的一個重要指標 ,模擬口服固體制劑在胃腸道環境中的崩解和溶出 ,其重要性不言而喻。
在溶出度測定前 ,必須檢查
溶出儀的穩定性、 轉速和溫度等是否符合要求。①儀器運轉時 ,整套裝置應保持平穩 ,不能產生明顯的晃動或振動 (包括儀器裝置所處的環境 )。②轉軸應在中心孔并保持垂直狀態 ,旋轉應平穩無顫動 ,儀器應處于良好的穩定轉動狀態。③ 檢查儀器的實際轉速與其儀器的電子顯示數據是否一致 ,分別設置轉速 50、 100和 150r /min進行測定 ,用經校驗的秒表計時 ,記下 2 min轉動的次數 ,每 1 min轉動次數誤差均不得超過 ±4%。④ 調試槳或籃的高度 ,在溶出杯未放入溶出介質時 ,按藥典各法的要求 ,調節槳或籃的下端距溶出杯內底部的距離 ,應符合規定。⑤ 設置好溫度 ,用經校驗的溫度計測定溶出杯內溶出介質的溫度 ,應能恒定在 (37 . 0 ±0 . 5) ℃, 6個溶出杯內的溫度差異應小于 ± 0 . 5 ℃。⑥轉籃的處理 ,應用轉籃法試驗時 ,應注意轉籃的潔凈程度 ,一般在陽光下觀察轉籃的空隙是否有堵塞。如有堵塞 ,可采用超聲處理或在稀硝酸中煮沸、 再經水中煮沸的辦法進行清理 ,否則將影響溶出度數據的準確性 ,尤其在低轉速時 ,影響更為明顯。同時 ,還應注意試驗時應取用干燥的轉籃。⑦水浴高度 , 溶出儀外圍水浴高度應超過溶出杯里溶出介質液面高度 ,否則將影響溶出杯中溶出液的溫度 ,導致結果偏低;尤其是進行緩、控釋制劑試驗時 ,由于試驗時間較長 ,更需注意。 3.1.2溶出儀的校正
溶出儀不僅各項機械性能指標(轉速、軸距、高度等 )應符合溶出度檢測的規定 ,同時 ,還應定期使用校正片對其性能進行校正。特別是當試驗中出現異常情況或檢驗結果有爭議時 ,為保證實驗結果的可靠性 ,必須用溶出度校正片對儀器進行校正。溶出度校正片是由美G藥典委員會在 20世紀70年代提出的。因為溶出儀僅機械指標符合要求還不夠 ,還應采用一定的標準制劑進行校正 ,對數據進行數理統計后必須符合一定的要求。如不符合要求 ,應適當調整儀器的機械部件 ,直**校正片的測定符合規定。我G目前使用的是非崩解型溶出度校正片為水楊酸片。使用溶出度校正片不僅能確定溶出儀的性能狀態 ,還能考查實驗操作是否規范 ,因此校正片對溶出實驗具有非常實用的價值 ,對確定溶出度結果偏差的來源有很大作用。溶出儀在校正后 ,溶出杯需編號配對 ,溶出杯不配套對實驗有一定的影響。 3.2 溶出介質的配制與脫氣 3.2.1 溶出介質的脫氣
溶出度試驗規定 ,溶出介質在試驗前應進行脫氣處理 ,因為介質中的氣泡在實驗過程中會影響樣品的崩解、 擴散和溶出。溶出介質脫氣處理對轉籃法的影響較明顯 ,因為溶液中的氣泡會堵塞轉籃空隙 ,影響樣品溶出 ,而對槳法影響不大。脫氣方法一般采用煮沸法、 抽濾法或超聲法 ,煮沸法需煮沸15 min再放冷 ,如煮沸時間不足即放冷則除氣效果不好。較好的脫氣方法是緩慢攪拌下加熱**約 41 ℃,在真空條件下再不斷攪拌 5 min,或減壓抽濾 ,現在已有加熱 ,抽真空 ,水循環攪拌一體化的儀器 ,脫氣效果較好。
3.2.2配制溶出介質的試劑和試液
若溶出介質為鹽酸溶液等酸溶液 ,需在水脫氣后冷卻**約 37 ℃時配制 ,如先配制再加熱脫氣會影響酸度。含有有機溶劑的溶出介質更應在脫氣后配制。若溶出介質為緩沖液 ,應調節 pH值**規定值 ±0 . 05之內。溶出介質中所用的無機鹽或有機溶劑 (乙醇或異丙醇等 ) ,不同廠商的差異不明顯 ,而水則由于來源不同 , pH值存在差異 ,對某些品種可能會導致測定結果的差異[ 2 ]。表面活性劑 ,如十二烷基硫酸鈉 ( SDS)、 聚山梨酯 80、 溴化十六烷基三甲基銨、 三羥甲基氨基甲烷等 ,因品牌的不同可能導致測定結果的差異較大。筆者發現 ,在部分品種 (如非諾貝特緩釋片、 非洛地平緩釋片 ) 的溶出度測定中 ,曾有此類情況 ,有時甚**會影響結果的判定。 3.2.3溶出介質的揮發
溶出介質中有機相占比例較大時 ,應注意減少預熱和導致試驗過程中介質揮發的因素 ,盡量使用密封性良好的溶出儀。 3.3 取樣時間和取樣量
按規定的取樣時間取樣 ,從 6個杯中取樣的時間應在 1 min內完成 ,自取樣**濾過應在 30 s內完成。若手工取樣 , 1 min內取 6份溶出液有一定困難 ,可采用每隔 1 min放下一根轉桿 ,將供試品逐一放入溶出介質中的方法 ,這樣即可按時從容取樣。對于緩釋控釋制劑 ,需多次取樣 ,多次取樣所量取溶出介質的體積之和應在其總體積的 1%之內 ,如超過總體積的 1%時 ,應及時補充溶出介質或在計算時加以校正。
3.4溶出液的過濾與濾膜的吸附
取樣過濾時 ,應注意可能存在的損失。因濾膜與藥物間有一個吸附飽和過程,即濾膜只有吸附到一定量之后 ,方能達到飽和、 不再吸附。比如 ,使用同一個濾膜進行 6份樣品過濾時 ,往往**個數據偏低 ,這就是由于吸附飽和過程所致。該過程的影響程度與濾膜的品牌和性質 ,藥物的理化性質、 是否經微粉化處理等因素有關。對用濾膜過濾時有吸附作用的藥品 ,改用其他無吸附的濾材濾過 ,或用適當的方法消除吸附的影響 ,如可將濾膜在沸水中煮沸 1 h,或加大初濾液體積等 ,也可采用樣品直接高速離心的方法。判定濾膜吸附與否的方法可采用: ①取對照品溶液 ,經濾膜過濾后,與原溶液進行比較 ,觀察測定前后響應值 (吸光度或峰面積 )的變化。②取溶出液過濾 ,舍去不同體積的初濾液后測定 ,觀察響應值 (吸光度或峰面積 )的變化 ,了解被測藥物與濾膜的吸附情況。③取樣后 ,一部分不過濾 ,直接采用高速離心 ,取上清液測定;另一部分采用過濾法 ,取續濾液測定 ,考查兩者間測定數據的差異。 3.5 膠囊殼對測定的影響
膠囊殼質量的不同 ,紫外吸光強度也各不相同 ,故在紫外法測定時常常有干擾。筆者在工作中曾多次遇到溶出度均值大于含量 10%～20% (均采用紫外法測定 )的情況,所以在測定膠囊劑的溶出度時 ,應注意膠囊殼對實驗結果的影響。校正試驗一般采用取 6粒空白膠囊殼 ,置于同一溶出杯內 ,用該品種項下規定體積的溶出介質溶解空膠囊殼 ,并按該品種項下的分析方法測定 ,測得每個空膠囊的空白校正值 ,如校正值大于標示量的 25% ,則實驗無效 ,如校正值 ≤2% ,則可忽略不計[ 3 ]。 3.6 溶出液的穩定性
主成分在溶出介質中的穩定性也是一個不容忽視的問題。如溶液穩定性不佳 ,如一些光穩定性、 熱穩定性較差的藥品 (尼莫地平制劑、 硝苯地平制劑或硝酸甘油制劑等 ) ,應在取樣后立即測定。 4.溶出方法的選擇
《中G藥典 》 2000年版附錄溶出度測定方法有轉籃法與槳法兩種 ,相同轉速時 ,轉籃法使前期溶出較快 ,而槳法使后期溶出較快 ,分析其原因 ,這可能與片子籃中被籃網磨蝕有關 ,而槳法攪拌力比轉籃法大 ,片子崩解后 ,顆粒能較好的懸浮于溶出介質中 ,與溶出介質的有效接觸面積大 ,而使后期溶出較快 ,應結合樣品的不同特性作有效的選擇 ,以反映制劑真實的溶出情況[ 16 ]。
影響片劑溶出度的因素并不是單一的、 獨立的,應綜合考慮仔細分析 ,根據藥物的某些性質 ,通過對兩種以上制劑的溶出度評價中 ,篩選出合理的處方和制備工藝 ,從而確保產品的質量。
