一、FDA發布的口腔崩解片指導原則內容介紹  1、背景介紹  

為提高藥物使用的方便性，解決特定適應癥和特殊患者人群的用藥順應性，制藥企業開發了一類只需放在舌面上就可以咽下的產品。該類產品被設計為當接觸唾液后能夠迅速崩解和溶解，而無需咀嚼、整片吞咽或用水服用。這種給藥方式**初希望能對兒童患者、老年患者、吞咽困難患者以及服藥順應性差的患者（如精神失常患者）帶來益處。  

1998年，FDA的CDER命名標準委員會根據對早期該類產品的審評情況，**將該類產品定義為一種新的劑型——口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。其定義如下：口腔崩解片是一種含藥的固體制劑，當放在舌面上時，可以迅速地、通常在幾秒鐘內崩解。  

早期開發的該類產品的特點包括片重低、尺寸小、所含組分溶解性好以及崩解迅速，這些特點支持這類產品的使用目的。  

然而，當后續的制藥企業使用不同的生產技術和方法生產出另外的產品時，許多后續產品顯示出與早期產品較大的變異性。由于這些產品特性的變化可能會對其特定用途的適用性產生影響，因而FDA提出了該針對制藥企業的指導原則。  2、討論  

該指導原則中給出的建議是基于該類產品**初定義的目的以及CDER對采用該劑型的NDAs和ANDAs申請的經驗做出的。FDA針對申報單位遞交的申報資料進行了調研，完成了一篇文獻綜述，并收集了實驗室研究的信息，結果顯示：盡管這些產品的崩解時間在幾秒鐘到1分鐘以上，但jue大多數產品的崩解時間皆在大約30秒鐘或更少。代表了不同生產技術、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多種產品表明相對快速的崩解時間較易實現。  

標稱為口腔崩解片的產品必須與該類產品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，無需咀嚼或服用時使用液體）。基于**初產品的基本原則和CDER的經驗，FDA建議：除**初的定義外，口腔崩解片應被看作一種能在口腔中迅速崩解的固體口服制劑，當使用USP崩解時限實驗方法或其他方法時，體外崩解時間應在大約30秒鐘或更短。盡管30秒的數值是一個期望的結果，但FDA無意將其作為區分口腔崩解片和其他片劑的特性。  

FDA建議，當開發該類品種時，應將該類劑型的特點（在唾液中迅速崩解，無需咀嚼或服用時使用液體）作為該類劑型開發時shou先需要考慮的點。終產品應能滿足以上這些特點，而不能僅僅因為這類產品可以在口中達到**終崩解就將其標稱為口腔崩解片。例如，當片子的崩解時間超過30秒或服用時需要液體時，應考慮將其制成咀嚼片或普通片，而不是制成口腔崩解片。  

在制劑開發時另外需要考慮的參數是片子大小、片重、組分的溶解性以及這些因素對該類產品開發目的的影響。雖然口腔崩解片的定義中未包含片子大小、片重，但申報單位應考慮大型片對患者安全性和使用順應性的影響。FDA推薦的片重為不超過500mg。如果超過這個限度，則標稱為口腔崩解片的大型片中組分溶解的程度（如：藥片中的殘渣，需要用水）將會對患者的接受度產生影響。  3、崩解實驗  

確定一個產品是否為口腔崩解片的一個方面是測定該產品的崩解時間。崩解時間的測定似乎具有方法相關性。崩解時限的測定方法有多種，一些方法具有更好的區分性。為保持方法的標準化和一致性，FDA推薦采用USP中崩解時限的測定方法。但如果其他的方法能證明與USP的方法具有一致性，則也可以用于崩解時間的測定。  

二、FDA指導原則與我G的相關技術要求的比較  1、G內的技術要點  

我G約在2001年左右出現口腔崩解片的申報，藥審中心對該新劑型十分重視，在2002年～2004年多次召開**咨詢會和部間協調會，對該劑型的特點及質量控制等技術要求進行了深入討論。在深入討論的基礎上**終確定了如下幾個質控要點：口腔崩解片的崩解時間應在1分鐘內，介質**用水，用量應小于2ml，溫度37℃，崩解方法采用靜態法，另外還對崩解后殘渣的粒度進行了控制，要求崩解后殘渣的粒度小于分散片710μm的限度。此外，還建議同時進行志愿者人體適用性實驗，以進一步確定體外崩解方法的可行性。對于難溶性藥物，還要求進行溶出度的考察。  2、關于片重  

從FDA頒布的該指導原則初稿中我們可以看出，我G和FDA在對該劑型的目的和整體要求上具有一致性，開發該類制劑的目的都是方便患者使用，提高使用的順應性。但在一些細節的要求上略有不同。如在FDA的指導原則中，FDA對該類制劑的片重進行了限制，要求總片重不超過500mg。經文獻調研，該類藥物中主藥規格一般在零點幾mg到100mg左右，jue大多數主藥的規格皆在幾mg到幾十mg。而當初藥審中心在進行技術要求的討論時雖然也要求片重盡量低，但由于已對崩解后殘渣的粒徑進行了控制，因而在目前的技術要求中未對片重做具體的要求。是否對片重進行控制有待進一步的討論。  3、關于處方組成  

在處方組成方面，雖然指導原則中指出需要考慮處方中各組分（Components，主成分和輔料）的水溶性，但經文獻調研，在美G上市和正在申報的口腔崩解片中無論主藥的水溶性好的和水溶性差的皆有成功的例子。如佐米曲普坦口腔崩解片（ZOMIG-ODT）、昂丹司瓊口腔崩解片（ZOFRAN-ODT）等，主藥的水溶性皆較好；而氯氮平口腔崩解片（FazaClo-ODT）、奧氮平口腔崩解片.

（ZYPREXA-ODT）等則水溶性較差?？梢?，無論主藥的水溶性高低，都可以被開發為口腔崩解片。但處方中的輔料一般多采用水溶性較好的輔料。調研顯示，甘露醇、乳糖等水溶性輔料及羥丙甲纖維素、微晶纖維素等在水中溶脹性較好的輔料是G外上市的口腔崩解片中的常用輔料。我G的技術要求未對處方中輔料的水溶性進行限制，實際申報中一般也多采用水溶性較好的輔料，但也有的申報資料采用水不溶性的輔料，這可能是造成終產品服用時有沙礫感的一個原因。建議申報單位在進行處方篩選時對輔料的種類進行進一步關注。  4、關于崩解時限要求  

關于崩解時間的限度，FDA推薦采用USP中的通用崩解儀和測定方法（動態法，且未對崩解介質的量進行限制，采用與普通片劑相同的條件），限度要求在30秒左右。我G則根據該類產品的特點，不推薦采用通用的崩解儀，方法為靜態法，且根據口腔的特點對介質的用量進行了限制。從二者比較來看，我G的技術要求是根據產品的特點制定的，更具有針對性，但目前尚未實現試驗設備和操作的標準化，操作也略顯繁瑣；FDA的要求在操作的方便性和標準化方面較好，但質控上未充分體現出口腔崩解片的特點。此外，我G的技術要求中建議進行人體志愿者試驗，而FDA的指導原則中未提及志愿者體內試驗。  

關于口腔崩解片的技術要求，不同的G家目前還有差別，FDA頒布的該指導原則初稿對該類產品的開發及技術審評具有一定的參考意義，但G內申報單位在進行具體的研究時仍建議參照目前已有的技術要求和規范進行。